Медицинский информационно-поисковый сайт

> О нас > Геронтология. Гериартрия

 

Аллергология
Венерология. Дерматология
Гастроэнтерология
Гематология
Гинекология. Акушерство
Геронтология. Гериартрия
Кардиология
Логопедия
Наркология. Токсикология
Невропатология. Нейрохирургия
Офтальмология
Онкология
Отоларингология
Педиатрия
Психиатрия. Психология
Ревматология
Сексология и сексопатология
Стоматология
Судебная медицина
Терапия
Урология
Фтизиатрия
Хирургия
Медицина нетрадиционная
Эндокринология
Энциклопедия
 

Геронтология. Гериартрия

БЕССМЕРТИЕ И СТАРЕНИЕ НА КЛЕТОЧНОМ УРОВНЕ : ВОЗМОЖНОЕ УЧАСТИЕ СВОБОДНЫХ РАДИКАЛОВ
ПРИНЦИПЫ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА У ПОЖИЛЫХ
СТАРЕНИЕ ЭПИФИЗА
Загадка старения.
ЗНАЧЕНИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ОТДЕЛЬНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ВНУТРИСОСУДИСТОГО ГОМЕОСТАЗА В РАЗВИТИИ ЦИРКУЛЯТОРНОЙ ГИПОКСИИ ПРИ СТАРЕНИИ





СТАРЕНИЕ ЭПИФИЗА

СТАРЕНИЕ ЭПИФИЗА

Возрастные изменения в эпифизе имеют более функциональный, чем органический характер, что делает возможной их коррекцию. Отдельные функции эпифиза у старых животных улучшались при ограничении питания и применении S-аденозил-L-метионина или ингибиторов моноаминооксидазы-A. Увеличение ночных пиков секреции мелатонина у старых самок макак происходило при введении синтетического пептида эпиталона, сконструированного на основании анализа аминокислот комплексного препарата эпифиза - эпиталамина. Многие эффекты эпиталона, в частности увеличение сроков жизни мышей, крыс и дрозофил, совпадают с действием мелатонина. Кроме того, эпиталон удлиняет срок сохранения функций сетчатки у крыс с наследственной пигментной дистрофией. Объединяющим аспектом этих эффектов может быть участие транскрипционных факторов, так как им свойственны тканеспецифичность и эволюционная консервативность. Мишенями эпиталона могут быть трансфакторы, которые у млекопитающих специфичны для эпифиза и сетчатки, и действие которых нарушается при старении эпифиза.

Возрастные изменения в любом органе являются результатом внутренних процессов в нем и влияний со стороны других органов. По мере накопления данных о старении млекопитающих, в таких сетях взаимодействий между отдельными возрастными изменениями выделяются узловые точки, к числу которых относится нейроэндокринная железа эпифиз [1]. Воздействия, которые улучшают его состояние, могут быть эффективными в профилактике возрастных изменений и/или нормализации функций стареющего организма. Гормон эпифиза мелатонин (N-ацетил-5-метокситриптамин) обладает уникальной широтой действия. Посредством мембранных рецепторов, взаимодействующих с G-белками, мелатонин модулирует состояние внутриклеточных мессенджеров и/или мембранных ионных каналов [40]. Связываясь с цитоплазматическими рецепторами, которые после этого поступают в ядро, мелатонин регулирует экспрессию генов [22]. Кроме того, молекула мелатонина обладает антиоксидантными свойствами [52]. Те или/и другие рецепторы мелатонина есть практически во всех тканях организма. В качестве антиоксиданта мелатонин действует повсеместно, так как является относительно липофильным соединением, которое не ограничено в своем распространении мембранами. Особенностью продукции мелатонина эпифизом является выраженная суточная цикличность с пиками в ночное время [25]. По мере старения пики секреции мелатонина снижаются, что имеет многочисленные последствия для нейроэндокринной системы, главным образом в связи с репродуктивными функциями и реакциями на стресс, а также для иммунной системы, канцерогенеза и регуляции циркадных ритмов [1]. Предлагаются разные способы и режимы введения мелатонина с целью замедлить развитие старческих нарушений в организме [21]. Значительно меньше внимания уделяется возрастным изменениям в самом эпифизе, их профилактике и нормализации функций эпифиза. В базе библиографических данных Pubmed число ссылок на такие работы за период 1964-2001 гг. составляет около 30, в то время как общее число ссылок по теме "эпифиз и старение" (pineal AND aging) за этот же период превышает 500.

В качестве отправной точки для анализа современных данных по старению эпифиза можно взять патоморфологическое исследование 2700 биопсийных препаратов, полученных у людей, которые погибли по разным причинам в возрасте от младенческого до 90 лет [29]. В работе отмечено, что к 50-60 гг. жизни происходит увеличение размеров эпифиза от 80-100 мг до 150-160 мг - главным образом вследствие фиброза, который не связан с уменьшением числа паренхимальных клеток. В пинеалоцитах происходит возрастное уменьшение соотношения объемов ядра и цитоплазмы, указывающее на гипофункцию клеток. Сделан вывод, что у людей "истинной сенильной атрофии шишковидной железы не происходит". Еще одно патоморфологическое исследование эпифиза людей, в том числе старше 70 лет, приводит в заключению, что эпифизы стариков и молодых людей почти не различаются с помощью световой микроскопии. Электронная микроскопия показывает, что в пинеалоцитах при старении происходит увеличение числа липофусциновых гранул и инвагинаций ядра [30]. Накопление липофусцина и фиброз характерны для возрастных изменений в самых разных тканях и отмечались в эпифизе многими авторами [36, 27, 42, 54]. Кроме липофусцина в эпифизе при старении накапливаются кальциевые конкреции, представляющие собой отложения гидроксиапатита на органическом ядре. У крыс при старении в эпифизе увеличивается как содержание кальция, так и число кальциевых конкреций, главным образом в более темных пинеалоцитах, имеющих признаки дегенерации. Доля темных пинеалоцитов с возрастом увеличивается, а общее число пинеалоцитов снижется - примерно на 18% к возрасту 28 мес. [33]. Такое же снижение отмечено у крыс в работе [54]. Накопление кальциевых отложений выявлено в набухших пинеалоцитах монгольских песчанок. Предполагается, что оно происходит из-за возрастного снижения активности Са++-АТФазы и ведет к смерти клеток [41].

Определение кальция атомно-адсорбционной спектроскопией в эпифизах людей, погибших в возрасте от 3 мес. до 65 лет, показало, что общий уровень кальция находится в прямой корреляции с возрастом и в обратной - с ночным и дневным уровнями мелатонина в эпифизе [56]. Авторы электронно-микроскопического исследования кальциевых конкреций в клетках эпифиза людей в возрасте от 2 сут. до 86 лет пришли к выводу, что "они (конкреции) едва ли имеют отношение к возрасту, поскольку могут отсутствовать даже у очень старых людей", а образование кальциевых конкреций в пинеалоцитах связано скорее с секреторной активностью, чем с атрофией клеток [27]. Зависимость образования кальциевых конкреций в пинеалоцитах от их функциональной активности подтверждается результатами компьютерной томографии 70 пациентов с эпилепсией в возрасте 9-58 лет. Частота случаев кальцификации эпифиза оказалась не связанной с возрастом и полом и была выше, если эпилептический фокус локализован в правой височной доле (94%), чем если он локализован в левой доле (24%). Вследствие межполушарной асимметрии правая височная доля при сравнении с левой дает более массивную иннервацию в лимбическую систему. Соответственно, эпилептические приступы в правой доле должны приводить к более сильной стимуляции эпифиза, который отчасти регулируется через лимбическую систему [55]. О зависимости образования кальциевых конкреций в эпифизе от уровня его стимуляции свидетельствует и ускоренное накопление таких отложений в эпифизе монгольских песчанок при иммобилизационном стрессе [48]. С другой стороны, симпатическая депривация эпифиза песчанок удалением верхних шейных ганглиев приводила к тому, что накопления кальциевых конкреций в эпифизе не было [53].

Функциональная симпатическая депривация эпифиза развивается по мере старения. Концентрация -адренергических рецепторов в эпифизе у крыс при старении снижается так же, как это происходит, например, в полосатом теле и мозжечке [23]. Кроме того, в эпифизе, как и в других отделах мозга, с возрастом теряется способность увеличивать число адренорецепторов в ответ на адренергическую депривацию [28]. При старении снижается не только чувствительность эпифиза к норадренергической стимуляции, но и сама стимуляция. В эпифизе людей пожилого возраста и пациентов с болезнью Альцгеймера аксоны от верхних шейных ганглиев имеют признаки дегенерации [35]. Иммунореактивность на тирозингидроксилазу, маркерный фермент катехоламинергических аксонов (в данном случае норадреналинергических), в эпифизе 25-мес. крыс в 2 раза ниже, чем у 4-мес. После односторонней симпатической денервации она у старых крыс, как и у молодых, снижается еще на 50%, но, в отличие от того, что происходит у молодых крыс, она не восстанавливается коллатеральным спраутингом [42]. Это может быть следствием недостаточности как факторов роста нервов в самом эпифизе, так и регенеративной способности нейронов, иннервирующих эпифиз. Первая возможность маловероятна ввиду того, что уровень фактора роста нервов и его иРНК в эпифизе крыс при старении не снижается [43]. Из приведенных фактов следует, что в возрасте, когда происходит выраженное снижение ночных пиков секреции мелатонина, в эпифизе не наблюдаются выраженные в той же мере дегенеративные изменения (в отличие, например, от тимуса, где снижение продукции его факторов прямо связано с дегенерацией самого органа). Возрастные изменения в эпифизе имеют более функциональную, чем органическую природу, что делает вероятным восстановление функций эпифиза. Существенный вклад в возрастную гипофункцию эпифиза вносят нарушения во внешних по отношению к эпифизу норадренергических системах стимуляции его секреторной активности. Это подтверждается данными о повышении уровня мелатонина в эпифизе старых крыс, которым вводили ингибитор моноаминооксидазы-А депренил [51]. Ранее был показано, что действие ингибиторов МАО-А на эпифиз in vitro связано с ингибированием разложения норадреналина [50]. Особенно сильная подверженность возрастным изменениям вообще присуща катехоламинергическим системам головного мозга, поскольку катехоламины являются отличным субстратом свободнорадикального окисления [4].

Функциональные последствия накопления кальциевых конкреций в эпифизе не ясны. Предполагается, что их образование происходит при чрезмерной стимуляции пинеалоцитов, как это может быть при стрессе, и является способом забуферивать ионы кальция и предохранять пинеалоциты от чрезмерного накопления ионов кальция в цитоплазме клеток [48]. У людей уровень кальциевых конкреций, определяемый компьютерной томографией, обратно коррелирует с уровнем экскреции метаболитов мелатонина [44]. Этим данным можно дать два объяснения. С одной стороны ясно, что накопление конкреций в ткани когда-то должно достигать степени, создающей непреодолимые помехи ее функциям, но неизвестно, какая это степень и достигается ли она в реальной жизни. С другой стороны, независимо от собственного вклада кальциевых конкреций в нарушения функций эпифиза, их уровень, а также уровень липофусцина, можно рассматривать как показатели кумулятивной дозы полученных пинеалоцитами повреждающих факторов эндогенного происхождения (кальциевые конкреции - показатель дозы избытка кальция, а липофусцин - показатель экспозиции клеток действию свободных радикалов кислорода). Одним из следствий накопления повреждений в макромолекулах из-за действия эндогенных свободных радикалов считается возрастное снижение способности клеток к индукции синтеза белков. В эпифизе оно может проявляться в снижении концентрации -адренергических рецепторов и потере способности компенсировать усилением синтеза этих рецепторов адренергическую депривацию (которая при старении фактически и происходит). Прямые данные о том, как влияет на старение эпифиза применение антиоксидантов, отсутствуют. С ослаблением свободнорадикального повреждения тканей связывают геропротекторное действие ограничения калорийности питания [47]. Снижение концентрации -адренорецепторов в эпифизе и других органах крыс замедляется ограничением диеты по калорийности [31]. При этом активность ключевого фермента синтеза мелатонина, индоламин-N-ацетилтрансферазы, в эпифизе и содержание мелатонина в крови подопытных старых крыс оказываются выше, чем в контроле [57]. Но из результатов измерения суточной экскреции 6-сульфатоксимелатонина только у тех крыс, у которых при старении не развиваются явные патологические процессы, следует, что ограничение калорийности питания не влияет на суммарную суточную продукцию мелатонина и ее снижение по мере старения [46].

Уровень -адренорецепторов в эпифизе и полосатом теле старых крыс удалось повысить введением S-аденозил-L-метионина, кофактора метилирования фосфолипидов мембран, который приводит к снижению их микровязкости, повышающейся при старении [23]. S-аденозил-L-метионин является еще и кофактором метилирования ацетилсеротонина до мелатонина, поэтому причинно-следственные отношения в этом эксперименте не очевидны. Секреция мелатонина у старых макак-резусов повышалась под действием синтетического пептида эпиталона (Ala-Glu-Asp-Gly), который сконструирован на основании анализа аминокислот, содержащихся в комплексном пептидном препарате эпифиза эпиталамине. Эпиталон вводили старым самкам (20-26 лет) внутримышечно в дозе 10 мкг на животное (около 0,2 мкг/кг) в течение 10 сут. При этом вечерний (21 ч.) уровень мелатонина, сниженный по сравнению с имевшимся у молодых животных (6-8 лет) в 2 раза, повышался в 3 раза и оказывался выше, чем у молодых обезьян, на которых введение эпиталона в этом отношении не действовало. [37].

О действии эпиталона на эпифиз свидетельствует исследование, в котором показано, что внутрибрюшинное введение эпиталона -облученным крысам сопровождается появлением ультраструктурных признаков усиления секреторной активности пинеалоцитов, нарушенной из-за облучения [16]. В этой связи следует отметить, что радиационные и возрастные нарушения имеют много общего. Действию эпиталона на уровне эпифиза соответствуют результаты исследования, в котором эффекты эпиталона in vivo сравнивались с эффектами дипептида Lys-Glu (вилон). Вилон сконструирован на основании аминокислотного анализа комплексного пептидного препарата тимуса - тималина [9, 49]. Каждый из пептидов вводили самкам мышей в дозе 0,1 мкг на животное ежедневно курсами по 5 сут. вплоть до естественной смерти животных. Параллельно еще одной группе мышей давали с питьевой водой мелатонин. Эффекты эпиталона и мелатонина по направленности совпадали: в обеих группах в сравнении с контролем снижались двигательная активность, длительность эстральных циклов и температура тела, не менялись поглощение корма и физическая сила и выносливость и увеличивались масса тела, интегральная оценка эффективности антиоксидантной защиты и средняя и максимальная продолжительность жизни. Вилон, оказывая менее выраженное геропротекторное действие, существенно отличался по паттерну всех наблюдаемых эффектов [18]. Активация продукции мелатонина отмечена у крыс, которым вводили эпиталамин [3]. Эпиталон и эпиталамин in vitro стимулируют рост эксплантов подкорковых структур мозга, но не печени, сердца или коры головного мозга молодых крыс [10, 17]. Предполагается, что действие этих факторов связано с регуляцией экспрессии генов [7, 11]. В целом, вся совокупность данных, которые накапливаются на протяжении многих лет изучения эпиталамина [2, 5, 6, 8, 11, 39, 19] свидетельствует о том, что эпиталамин и эпиталон являются геропротекторными средствами, способными восстанавливать функции эпифиза. В таком случае анализ эффектов эпиталона и эпиталамина может способствовать лучшему пониманию возрастных изменений в эпифизе. В серии экспериментов исследовалось действие эпиталона на Drosophila melanogaster. Пептид добавляли в питательную среду личинок. После этого взрослые особи, содержавшиеся уже без эпиталона, в течение всей жизни имели сниженный уровень продуктов перекисного окисления липидов. При определении удельной активности каталазы у дрозофил 14-сут. возраста она была выше после воздействия на личинок эпиталоном [12, 13]. Возможно, что снижение интенсивности свободнорадикальных процессов в организме взрослых мушек, которые вывелись из получавших эпиталон личинок, отчасти обусловливает увеличение продолжительности их жизни и снижение скорости старения [14, 38]. В то же время, после воздействия мелатонином на личинок увеличение продолжительности жизни взрослых дрозофил наблюдалось не во всех поколениях и зависело от пола [20, 34]. То же относится и к ферментам антиоксидантной защиты дрозофил при действии мелатонина [20]. Добавление мелатонина в корм взрослых дрозофил снижало содержание продуктов перекисного окисления липидов и, главным образом, окислительной модификации белков [24]. В целом, эффекты эпиталона и мелатонина на старение дрозофил по направленности совпадают, но у эпиталона они более устойчивые.

Известно, что у насекомых имеется ариламин-N-ацетилтрансфераза, необходимая для синтеза нейротрансмиттеров и меланина, который нужен для склеротизации кутикулы [32]. У дрозофил может образовываться эндогенный мелатонин, а добавление экзогенного мелатонина в среду обитания самок дрозофил приводит к снижению копулятивной активности и отложению яиц [26], что, теоретически, должно вести к увеличению продолжительности жизни. Предположение, что эпиталон на стадии личинок вызывает активацию гена ариламин-N-ацетилтрансферазы, сохраняющуюся на всю последующую жизнь, может объяснить повышение устойчивости взрослых мушек к окислительному стрессу, а также увеличение их продолжительности жизни. Транскрипционные факторы, регулирующие активность генов, относятся к числу белков, наиболее консервативных в эволюционном отношении. При этом на уровне отдельных трансфакторов (даже не их комбинаций) обнаруживается тканевая специфичность в пределах организма одного вида. У млекопитающих найдена последовательность ДНК TAATC(T), названная "пинеальный регуляторный элемент" - "pineal regulatory element, PIRE", повторы которой уникальны для промоторов генов, экспрессирующихся в эпифизе (в частности, ген ариламин-N-ацетилтрасферазы) и в сетчатке (гены фоторецепторов). Трансфактор, связывающийся с PIRE, также имеется только в эпифизе и сетчатке. Зависимость экспрессии ариламин-N-ацетилтрансферазы от цАМФ характерна только для эпифиза и сетчатки, хотя этот фермент имеется и в других тканях. Поэтому предполагается, что особенности его регуляции в эпифизе обусловлены участием уникальных для эпифиза и сетчатки транскрипционных факторов. Мутации генов этих факторов вызывают некоторые наследственные формы дегенерации сетчатки [45]. В этой связи важно, что введение эпиталона крысам линии Кэмпбелл с наследственной пигментной дистрофией увеличивает срок сохранения функций сетчатки [15]. Если такое действие обеспечивается способностью эпиталона действовать на транскрипционный аппарат клеток сетчатки, то для этого есть два способа: либо эпиталон связывается с PIRE или иным участком ДНК, либо он связывается с белковыми трансфакторами. Второй способ более вероятен, так как эпиталон является кислым пептидом, а трансфакторы часто являются основными белками. Таким образом, вся совокупность эффектов эпиталона соответствует возможности его действия на уровне транскрипционных факторов, специфичных для эпифиза и сетчатки, причем это действие выражается в нормализации функций этих органов, если они нарушены в результате генетических дефектов или старения.

Выводы Изменения, происходящие при старении в эпифизе, носят более функциональный, чем органический характер, что делает возможной их коррекцию. Отдельные функции эпифиза старых животных восстанавливались ограничением калорийности питания, введением S-аденозил-L-метионина или ингибиторов моноаминооксидазы-А. Восстановление способности эпифиза старых макак резусов секретировать мелатонин наблюдалось при введение синтетического пептида эпиталона. Вероятной мишенью действия эпиталона являются транскрипционные факторы, которые специфичны для эпифиза и сетчатки, и действие которых нарушается при старении эпифиза.










Добавить комментарий!